重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他成分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）以及胸腺切除为主1。然而，这些治疗方法存在一定局限性，临床存在巨大的未满足需求，亟需兼具安全有效的创新疗法改善MG患者的治疗结局和提高生活质量。

　　应势而生，打破僵局：Efgartigimod成为全球首个获FDA批准的靶向新生儿Fc受体药物

　　Efgartigimod是一种人IgG1衍生的Fc片段，通过拮抗IgG与新生儿 Fc 受体（FcRn）的结合来加速病理性IgG的清除。2021年12月和2022年1智满意清风消痛胶囊止痛效果 月，Efgartigimod静脉注射剂型（VYVGART?）先后被美国食品药品监督管理局（FDA）和日本厚生劳动省（MHLW）批准上市，成为全球首个获FDA批准的靶向FcRn药物，以及首个获批的专门减少致病性免疫球蛋白（IgG）的疗法。Efgartigimod的出现打破了“僵局”，是多年来MG创新性药物的新突破，为MG患者带来福音。

　　ADAPT研究2是FcRn拮抗剂类药物在全身型重症肌无力（gMG）患者中的全球首个III期临床研究，旨在评估Efgartigimod在gMG患者中的有效性和安全性。经过2周的筛选，最终入组167名成年gMG患者，入组标准：MGFA II- IV期；AChR抗体阳性或阴性；MG-ADL（MG日常生活活动量表）评分≥5分，且至少50%评分来自于非眼肌症状；接受至少一种稳定剂量的gMG治疗。患者被随机分配至efgartigimod治疗组（10mg/kg IV，n=84）和安慰剂组（IV，n=83）。每个治疗周期为8周，其中包括每周一次输注试验药物，前3周共4次，然后随访5周。所有患者均完成了首次的治疗周期，随后根据临床评估采用个体化治疗周期。研究的主要终点是第一个治疗周期（8W），在AChR Ab+患者中达到MG-ADL应答（相比基线MG-ADL总分改善至少2分，至少持续4周，且首次降低最晚发生在最后一次输注后的一周时间内）的患者比例。最终，该研究证实，Efgartigimod可以帮助患者快速起效，带来显著且迅速的临床获益：

　　整体有效率为68%（第一治疗周期Efgartigimod组的MG-ADL应答率是68%）；

　　应答患者中84%出现在治疗前两周；

　　再度亮相，又创佳绩：efgartigimod在不同亚组中治疗gMG患者均表现出良好获益

　　上个月，首屈一指的神经肌肉（NM）和电诊断（EDX）医学会议——2022年美国神经肌肉和电生理诊断清风消痛多少钱一盒医学协会年会（AAENM AM）如期在美国田纳西州纳什维尔举行并圆满结束。会上发表了efgartigimod在ADAPT研究中不同亚组中治疗gMG患者均表现出持续改善的报道3：

　　将AChR-ab+患者根据疾病持续时间分为≤3年、3年~6年、≥6年3组，三组efgartigimod患者达到MG-ADL应答患者比例均显著高于安慰剂组。且病程≤3年、3年~6年两组的患者的应答比例在数值上高于病程超过6年的患者（图1）；

　　另外在ADAPT研究中，要求患者至少保持一种稳定剂量的MG标准治疗，所以患者在研究过程中存在伴随用药。将患者基于伴随用药的不同分为只用AChEI、任何使用激素的患者以及任何使用免疫抑制剂的患者三组（图2），需要注意的后两组中存在重叠的患者。亚组分析结果显示，无论患者伴随何种用药，使用efgartigimod组达到MG-ADL应答患者比例都显著优于安慰剂组（图2）；

　　另外基于患者既往用药史，将患者分为既往是否接受过胸腺切除术以及既往是否使用过免疫抑制剂共4组，研究结果显示无论患者既往是否接受过胸腺切除术，或者既往是否使用过免疫抑制剂，efgartigimod组达到MG-ADL应答患者比例都显著优于安慰剂组（图3）；

　　QMG（MG定量评分）应答遵循类似的模式，在不同亚组之间出现一致的反应。

　　图1：在早期诊断的患者亚组中EFG组与PBO组达到MG-ADL应答患者比例

　　图2：在伴随用药的患者亚组中EFG组与PBO组达到MG-ADL应答患者比例

　　图3：在既往不同手术史和用药史患者亚组中EFG组与PBO组达到MG-ADL应答患者比例

　　从病理生理学角度似乎也可以解释为何疾病早期患者应答率更高。有文献认为在MG随着疾病进展中，突触后膜因免疫系统反复靶向而受损，突触裂扩大，可用的AChR数量减少。随着肌膜清风消痛胶囊包邮变形突触后膜发生永久性改变，膜结构变化改变了膜表面可用的AChR数量，并减少了电压门控通道的数量，增加了动作点位阈值8。这点也可以从肌肉活检角度解释。研究显示AChR抗体阳性患者骨骼肌会发生纤维神经源性特征和肌肉萎缩，而MuSK抗体阳性患者则显示明显的线粒体异常肌病特征9。而疾病早期的患者受到的免疫系统反复靶向攻击更少，突触后膜的改变也更少。使用药物治疗后比疾病持续时间长的患者更易达到症状缓解。

　　Efgartigimod在不同亚组（包括早期诊断亚组）治疗gMG患者均表现为持续改善。且efgartigimod对于疾病早期的gMG患者来说，具有更显著的临床获益。也期待efgartigimod可以尽早在中国人群中使用，为中国MG患者带来更多获益。

　　专家简介

　　冯慧宇教授

　　中山大学附属第一医院神经内科，神经科ICU主任，主任医师，博士研究生导师。

　　中华医学会神经病学分会第八届神 经免疫学组副组长，广东省医学会神经病学分会第十届委员会神经危 急重症学组副组长。

　　1999 年毕业于中山大学医学院（原中山医科大 学）临床医学系，毕业留校一直在中山大学附属第一医院神经内科工 作。2005年取得硕士学位，2012年取得博士学位，研究方向为神经免疫性疾病及神经重症。发表相关论著50余篇，参与及主持多项省和国家级项目。参编专著6部。

　　专家点评

　　2022年美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（AAENM AM）上公布的ADAPT研究结果提示了两点重要的信息。第一，Efagrtigimod在治疗AChR -Ab阳性的gMG的效果肯定，起效快(最快可以2周内应答），维持时间长。Efgartigimod的出现打破了“僵局”，是多年来MG创新性药物的新突破，为MG患者带来福音。第二，Efgartigimod在不同亚组中治疗gMG患者清风消痛胶囊功效均表现出良好获益，研究结果给我们提供了新的治疗思路，尤其是早期应用更能获益，颠覆了传统认为的“生物制剂建议在难治性MG中应用”的观点。但遗憾的是，各亚组的分析并没有覆盖Efagrtigimod对眼外肌症状的疗效方面的内容，我们期待ADAPT更多亚组研究结果的公布。

　　参考文献：

　　1.中国免疫学会神经免疫学分会.中国神经免疫学和神经病学杂志.2021.28(1):1-12.

　　2.J F Howard Jr, V Bril, T Vu, et al. Lancet Neurol. 2021;20(7):526-36.

　　3.V Bril, T Vu, E Brauer, et al. Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Scientific Session at the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM) Annual Meeting. Poster 32.

　　4.S Brauner, A Eriksson-Dufva, M A Hietala, et al. JAMA Neurol. 2020;77(8):974-81.

　　5.A 清风消痛效果K Lefvert. Ann Inst Pasteur Immunol. 1988;139(6):633-43.

　　6.G J Thorbecke, B S Bhogal, G W Siskind. Immunol Today. 1984;5(4):92-3.

　　7.Q Yi, R Pirskanen, A K Lefvert. Scand J Immunol. 1996;44(6):630-7.

　　8.J Mays, C L Butts. Neuroimmunomodulation. 2011;18(5):320-7.

　　9.C Angelini. Clin Drug Investig. 2011;31(1):1-14.

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